Evaluation of respiratory complications in a cohort of preterm infants who did not receive palivizumab monoclonal antibodies / Evaluación de complicaciones respiratorias en cohorte de prematuros no contemplados con el anticuerpo monoclonal palivizumab / Avaliação das intercorrências respiratórias em coorte de prematuros não contemplados com o anticorpo monoclonal palivizumabe

ABSTRACT Objectives: to analyze the occurrence of respiratory complications over the first year of life in preterm infants who did not receive palivizumab monoclonal antibodies. Methods: analytical retrospective cohort study with preterm infants born between 2012 and 2016 in Uberlândia, state of Minas Gerais, Brazil. Data collection occurred from January to November 2018, by consulting hospital and primary healthcare medical records. Data were processed with the Poisson regression model, with p<0.05. Results: of a total of 5,213 preterm births, 504 (9.7%) met the inclusion criteria. The preterm infants in this subset were assisted 2,899 times in primary care, which resulted in 1,098 (37.5%) medical diagnoses, of which 803 (78.5%) involved the respiratory tract. Preterm babies fed on formula milk at hospital discharge had more diagnoses of respiratory diseases. Maternal age (p=0.039), respiratory diagnosis at hospital discharge (p=0.028), and number of sporadic appointments (p<0.001) showed a significant association with bronchiolitis; number of sporadic appointments showed a significant association with occurrence of respiratory diseases; and breastfeeding had a protective effect against the development of bronchiolitis. Conclusions: preterm infants who did not receive palivizumab showed a high percentage of respiratory diseases, and breastfeeding helped protect them against bronchiolitis. It is recommended that these preterm babies be monitored in primary health care.

RESUMEN Objetivos: investigar complicaciones respiratorias en el primer año de vida de prematuros no contemplados con anticuerpo monoclonal palivizumab. Métodos: estudio de cohorte retrospectivo, analítico, con prematuros nacidos entre 2012 y 2016 en Uberlândia, MG. Datos recolectados de enero a noviembre de 2018 en historias clínicas hospitalarias y de atención básica. Se utilizó modelo de regresión de Poisson, considerándose p<0,05. Resultados: de 5.513 nacimientos prematuros, 504 (9,7%) atendieron criterios; estos prematuros recibieron 2.899 consultas en atención básica; 1.098 (37,5%) con diagnóstico médico; 803 (78,5%) del tracto respiratorio. Prematuros con fórmula láctea al alta hospitalaria recibieron más diagnósticos de enfermedades respiratorias. Edad materna (p=0,039), diagnóstico respiratorio al alta (p=0,028), cantidad de consultas eventuales (p<0,001) mostraron asociación significativa con bronquiolitis. Conclusiones: prematuros sin palivizumab mostraron elevado porcentaje de enfermedades respiratorias; se observó efecto protector de la lactancia materna. Se recomienda el seguimiento de dichos prematuros en atención primaria.

RESUMO Objetivos: investigar intercorrências respiratórias no primeiro ano de vida de prematuros não contemplados com anticorpo monoclonal palivizumabe. Métodos: estudo de coorte retrospectivo, analítico, com prematuros nascidos entre 2012 e 2016, em Uberlândia, MG. Coleta realizada de janeiro a novembro de 2018, em prontuários hospitalar e da atenção básica. Utilizou-se modelo de regressão de Poisson; considerou-se p<0.05. Resultados: de 5.213 nascimentos prematuros, 504 (9,7%) atenderam os critérios; esses prematuros tiveram 2.899 atendimentos na atenção básica; 1.098 (37,5%) com diagnóstico médico, 803 (78,5%) do trato respiratório. Prematuros com fórmula láctea na alta hospitalar tiveram mais diagnósticos de doenças respiratórias. Idade materna (p=0,039), diagnóstico respiratório na alta (p=0,028), número de consultas eventuais (p<0,001) apresentaram associação significativa com bronquiolite. Consultas eventuais foram significantes para doenças respiratórias; o aleitamento materno mostrou-se protetor para bronquiolite. Conclusões: prematuros sem palivizumabe apresentaram elevado percentual de doenças respiratórias; observou-se efeito protetor do aleitamento materno. Recomenda-se vigilância desses prematuros na atenção primária.

Temporal trend of hospitalizations for acute bronchiolitis in infants under one year of age in brazil between 2008 and 2015 / Tendência temporal das hospitalizações por bronquiolite aguda em lactentes menores de um ano no brasil entre 2008 e 2015

ABSTRACT Objective: To evaluate the trend of hospitalization for acute bronchiolitis in infants under one year of age, in the past eight years and after the implementation of the palivizumab immunization program in Brazil. Methods: The study is a retrospective analysis of data on infants younger than one year of age, who were hospitalized with acute bronchiolitis between 2008 and 2015 in Brazil. The Brazilian National Health System database was used. The rates of hospitalization in the pre-implementation (2008-2012) and post-implementation (2014-2015) periods of the palivizumab immunization program were evaluated. The total number of admissions in the same period was used as a comparison. Results: Between January 2008 and December 2015, 263,679 hospitalizations for bronchiolitis were recorded in infants younger than one year of age, 60% represented by boys. The incidence of hospitalization for bronchiolitis increased by 49% over this period (8.5 to 12.7 per 1,000 inhabitants per year). Between 2013 and 2014, the incidence rate of hospitalization for acute bronchiolitis decreased by 8% (12.5 to 11.5 per 1,000 inhabitants per year). However, in the second year of the program, hospitalization rate increased again by 10% (12.7 per 1,000 inhabitants per years). Conclusions: Acute bronchiolitis presented increasing rates of hospitalization over the study period. Hospitalization incidence for acute bronchiolitis declined one year after the implementation of palivizumab but increased again in the second year of the program.

RESUMO Objetivo: Avaliar a tendência de hospitalização por bronquiolite aguda (BA) em lactentes menores de um ano de idade nos últimos oito anos no Brasil e, secundariamente, após a implementação do programa de imunização por palivizumabe. Métodos: Análise retrospectiva dos dados de lactentes menores de um ano de idade, hospitalizados com diagnóstico de BA entre 2008 e 2015 no Brasil, utilizando o banco de dados do Sistema Único de Saúde (SUS). Foram avaliadas as taxas de hospitalização nos períodos pré-implementação (2008-2012) e pós-implementação (2014-2015) do programa de imunização por palivizumabe. O número total de internações no mesmo período foi utilizado como comparação. Resultados: Entre janeiro de 2008 e dezembro 2015 foram registradas 263.679 internações por bronquiolite em lactentes menores de um ano de idade, 60% representado por meninos. A incidência de hospitalização por bronquiolite aumentou em 49% ao longo desse período (8,5 para 12,7 por mil ­habitantes/­ano). Entre 2013 e 2014, a taxa de incidência de hospitalização por BA diminuiu 8% (12,5 para 11,5 por mil habitantes/ano). Porém, no segundo ano do programa, a taxa de internação aumentou novamente em 10% (12,7 por mil habitantes/ano). Conclusões: A BA apresentou taxas de hospitalização crescente ao longo do período estudado. A incidência de hospitalizações de BA apresentou declínio um ano após a implementação de palivizumabe e retornou à tendência crescente no segundo ano do programa.

Doenças respiratórias em crianças prematuras em Uberlândia-MG / Respiratory diseases in premature children in Uberlândia-MG

A bronquiolite, causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR), é a doença mais frequente do trato respiratório inferior em prematuros e a primeira causa de hospitalização de recémnascidos (RN) no mundo. Sem uma vacina contra o VSR para uso populacional, o Palivizumabe (PVZ), um anticorpo monoclonal, tem sido indicado para profilaxia da doença grave por VSR. Beneficiam-se com PVZ crianças menores de um ano de idade, nascidas prematuras com Idade Gestacional (IG) menor ou igual a 28 semanas e crianças com até dois anos de idade com doença pulmonar crônica ou doença cardíaca congênita com repercussão hemodinâmica demonstrada. Este estudo de coorte retrospectivo, analítico, objetivou analisar o adoecimento de crianças prematuras, por complicações respiratórias, nascidas entre 2012 e 2016 em Uberlândia, MG e que não foram contempladas com PVZ. Extraíram-se dados dos prontuários de 504 crianças, tanto no Hospital de Clínicas da Universidade Federal quanto nas Unidades de Saúde do município. A média de idade materna foi de 26,1 anos, 281(55,9%) tinham ensino médio e 274 (55,1%) eram de cor não branca. Tiveram gestações anteriores, 306 (60,7%) mães que realizaram, na gestação atual, média de 7,8 consultas de pré-natal. Maior prevalência (371;73,6%) para parto cesáreo, 255 (50,7%) crianças do sexo masculino; IG média de 34,2 semanas e 385 (76,4%) com baixo peso ao nascer. Identificaram-se 270 (54%) RN com internação em Unidade de Terapia Intensiva (UTI); 284 (58,7%) bebês com, pelo menos, um diagnóstico respiratório na internação e 267 (53,3%) receberam alta hospitalar após sete ou mais dias. Na alta, 186 (36,6%) RN estavam em aleitamento materno exclusivo. Ao longo do primeiro ano de vida, identificaram-se 2.899 atendimentos de rotina e eventuais; média de 5,75 consultas para cada criança. Em 1.437 atendimentos foram diagnosticadas doenças com maior frequência para doenças do trato respiratório 803(55,8%), seguidas das doenças do aparelho digestivo 141(9,8%), doenças nutricionais e metabólicas 73(5%) e doenças do ouvido 72 (5%), respectivamente. Dos 561 episódios de doenças do trato respiratório superior (DTRS), as Infecções das Vias Aéreas Superiores (IVAS) e a nasofaringite aguda (resfriado comum) corresponderam a 477 (85%) episódios. Em relação aos 242 episódios de doenças respiratórias do trato respiratório inferior (DRTI) 105 (29,5%) crianças foram acometidas com 147 (60,7%) episódios de bronquiolite, média de 0,43 episódios. Em 44 (3,33%) atendimentos, houve necessidade de hospitalização, sendo três (0,14%) em UTI. Verificou-se correlação entre o número de consultas eventuais (NCE) e o número de episódios de doenças respiratórias. Crianças com somente fórmula láctea na alta hospitalar tiveram um número médio maior de episódios de doenças respiratórias no primeiro ano de vida. A idade da mãe, o diagnóstico respiratório na alta hospitalar e o NCE apresentaram associação significativa com adoecimento por bronquiolite. As DTRS foram mais frequentes nessa coorte, com média de 2,16 episódios de doença respiratória por criança no primeiro ano de vida. O NCE foi significante para doenças respiratórias e o aleitamento materno mostrou-se como fator protetor para este desfecho. Da análise do adoecimento das crianças prematuras, a ocorrência de bronquiolite revela a importância de atender estas crianças em tempo oportuno para evitar desfechos desfavoráveis como hospitalização. Evidencia-se também a importância de rastrear crianças com diagnóstico respiratório em uso de fórmula na alta hospitalar para orientar medidas preventivas de doenças respiratórias

Bronchiolitis, caused by the respiratory syncytial virus (RSV), is the most common disease of the lower respiratory tract in premature infants and the leading cause of hospitalization of newborns (NB) in the world. Without a RSV vaccine for population use, Palivizumab (PVZ), a monoclonal antibody, has been indicated for the prophylaxis of severe RSV disease. Children under one year of age, premature babies with gestational age (GA) less than or equal to 28 weeks and children up to two years of age with chronic lung disease or congenital heart disease with demonstrated hemodynamic repercussion benefit from PVZ. This retrospective, analytical cohort study aimed to analyze the illness of premature children, due to respiratory complications, born between 2012 and 2016 in Uberlândia, MG and who were not treated with PVZ. Data was extracted from the medical records of 504 children, both at the Clinical Hospital of the Federal University and in the Health Units of the municipality. The mean maternal age was 26.1 years, 281 (55.9%) had high school and 274 (55.1%) were non-white. There were previous pregnancies, 306 (60.7%) mothers who had, in the current pregnancy, an average of 7.8 prenatal consultations. Higher prevalence (371; 73.6%) for cesarean delivery, 255 (50.7%) male children; Mean IG of 34.2 weeks and 385 (76.4%) with low birth weight. 270 (54%) NB with admission to the Intensive Care Unit (ICU) were identified; 284 (58.7%) babies with at least one respiratory diagnosis on admission and 267 (53.3%) were discharged after seven or more days. At discharge, 186 (36.6%) NBs were exclusively breastfed. During the first year of life, 2,899 routine and occasional visits were identified; average of 5.75 consultations for each child. In 1,437 visits, diseases were diagnosed more frequently for diseases of the respiratory tract 803 (55.8%), followed by diseases of the digestive system 141 (9.8%), nutritional and metabolic diseases 73 (5%) and diseases of the ear 72 (5%), respectively. Of the 561 episodes of upper respiratory tract disease (URTD), Upper Airway Infections (UAI) and acute nasopharyngitis (common cold) corresponded to 477 (85%) episodes. Regarding the 242 episodes of respiratory diseases of the lower respiratory tract (LRTD) 105 (29.5%) children were affected with 147 (60.7%) episodes of bronchiolitis, average of 0.43 episodes. In 44 (3.33%) visits, there was a need for hospitalization, three (0.14%) in the ICU. There was a correlation between the number of occasional visits (NOV) and the number of episodes of respiratory diseases. Children with milk formula only at hospital discharge had a higher average number of episodes of respiratory diseases in the first year of life. The mother's age, the respiratory diagnosis at hospital discharge and the NOV showed a significant association with illness from bronchiolitis. URTD were more frequent in this cohort, with an average of 2.16 episodes of respiratory disease per child in the first year of life. NOV was significant for respiratory diseases and breastfeeding was shown to be a protective factor for this outcome. From the analysis of the illness of premature children, the occurrence of bronchiolitis reveals the importance of attending these children in a timely manner to avoid unfavorable outcomes such as hospitalization. It also highlights the importance of screening children with respiratory diagnosis using formula at hospital discharge to guide preventive measures against respiratory diseases

Avaliação do programa de uso da imunoglobulina palivizumabe no Estado de São Paulo, Brasil / Assessment of the program for use of the monoclonal antibody palivizumab in São Paulo State, Brazil / Evaluación del programa de uso de la inmunoglobulina palivizumab en el Estado de São Paulo, Brasil

O objetivo deste estudo foi avaliar o programa de uso da imunoglobulina palivizumabe no Estado de São Paulo, Brasil. Adotou-se o referencial de avaliação proposto por Donabedian, e os dados foram discutidos com base nas recomendações da Portaria que regulamenta o uso da palivizumabe em rede nacional e no Manual de Normas e Procedimentos para Vacinação. Foram incluídos os 16 locais de aplicação do estado, bem como 693 crianças/mães inscritas no programa em 2014 (85,1% da população elegível). Para avaliação da estrutura e processo foram criados escores que permitiram classificar os locais de aplicação em adequado, parcialmente adequado e inadequado, quando havia até 10%, de 11-20% e superior a 20% de desconformidades, respectivamente. Para a avaliação de resultado, buscou-se associação entre falha na tomada da palivizumabe e a necessidade de hospitalização por doença/sintomatologia respiratória, baseando-se em odds ratio pontual e intervalar, com intervalo de 95% de confiança e valor de p crítico < 0,05. Dos 11 postos de aplicação que tiveram estrutura classificada como adequada, apenas dois apresentaram processo adequado, quatro apresentaram processo inadequado e cinco parcialmente adequados. O risco de hospitalização em UTI por doença/sintomatologia respiratória aumentou em média 30% a cada falha (p = 0,003; OR = 1,30; IC95%: 1,09-1,55). Conclui-se que ter estrutura do programa de uso da imunoglobulina no Estado de São Paulo favorável não resultou, necessariamente, em processo adequado. Em geral, a situação da estrutura foi melhor do que a de processo. Mostrou-se relevante a aplicação de todas as doses da imunoglobulina para a prevenção de internação por doença/sintomatologia respiratória.

This study aimed to assess the program for use of the monoclonal antibody palivizumab in São Paulo State, Brazil. The evaluation adopted the frame of reference proposed by Donabedian, and the data were discussed on the basis of the guidelines from the Ruling on the use of palivizumab in the national network and in the Manual on Standards and Procedures for Vaccination. Sixteen application services in the state were included, with 693 children/mothers enrolled in the program in 2014 (85.1% of the eligible population). For the structure and process evaluation, scores were created that allowed classifying the application services as adequate, partially adequate, and inadequate (non-compliance rates were ≤ 10%, 11-20%, and > 20%, respectively). Results were evaluated according to the association between failure to administer palivizumab and need for hospitalization due to respiratory disease/symptoms, based on the point and interval odds ratios, with 95% confidence interval and critical p-value < 0.05. Of the 11 application services whose structure was classified as adequate, only two showed adequate process, four showed inadequate process, and five partially adequate process. Risk of ICU admission due to respiratory disease/symptoms increased on average by 30% for each failure (p = 0.003; OR = 1.30; 95%CI: 1.09-1.55). In conclusion, having a favorable structure for the program for use of palivizumab in São Paulo State did not necessarily result in an adequate process. In general, the situation with the structure was better than the process. All doses of the monoclonal antibody need to be administered in order to prevent hospitalization from respiratory disease/symptoms.

El objetivo de este estudio fue evaluar el programa de uso de la inmunoglobulina palivizumab en el Estado de São Paulo, Brasil. Se adoptó el sistema referencial de evaluación propuesto por Donabedian, donde los datos se discutieron en base a las recomendaciones del decreto que regula el uso del palivizumab en la red nacional y en el Manual de Normas y Procedimientos para la Vacunación. Se incluyeron 16 espacios de aplicación en el estado, así como a 693 niños/madres inscritas en el programa en 2014 (85,1% de la población elegible). Para la evaluación de la estructura y proceso se crearon marcadores que permitieron clasificar los lugares de aplicación como: adecuado, parcialmente adecuado e inadecuado, cuando había hasta un 10%, de 11-20% y superior al 20% de discordancias, respectivamente. Para la evaluación del resultado, se buscó la asociación entre el fallo en la toma del palivizumab y la necesidad de hospitalización por enfermedad/sintomatología respiratoria, basándose en la razón de probabilidades puntual y con intervalos, con un intervalo del 95% de confianza y valor de p crítico < 0,05. De los 11 puestos de aplicación que contaron con una estructura clasificada como adecuada, solamente dos presentaron un proceso adecuado, cuatro presentaron proceso inadecuado y cinco parcialmente adecuados. El riesgo de hospitalización en la UTI por enfermedad/sintomatología respiratoria aumentó de media un 30% con cada fallo (p = 0,003; OR = 1,30; IC95%: 1,09-1,55). Se concluye que contar con una estructura del programa de uso de la inmunoglobulina en el Estado de São Paulo no resultó favorable, necesariamente, en un proceso adecuado. En general, la situación de la estructura fue mejor que la del proceso. Se mostró relevante la aplicación de todas las dosis de inmunoglobulina para la prevención del internamiento por enfermedad/sintomatología respiratoria.

One-year observational study of palivizumab prophylaxis on infants at risk for respiratory syncytial virus infection in Latin America / Estudo observacional de um ano da profilaxia com palivizumabe em neonatos com risco para infecção por vírus sincicial respiratório na América Latina

Abstract Objective: This study aims to describe real world palivizumab use and effectiveness in high-risk Latin American infants and young children. Method: Prospective, multicenter observational study with infants at risk for severe RSV infection who received palivizumab according to routine clinical practice. Subjects were followed for one year with monthly visits after the first dose of palivizumab. An infant was considered adherent if receiving all the expected injections or five or fewer injections within appropriate inter-dose intervals. Annual incidence rates and risk factors of lower respiratory tract infection (LRTI) hospitalization were determined through Poisson regression models (α = 0.05). Results: The study enrolled 458 children from seven countries in Latin America, from February 2011 to September 2012. The majority (98%) were born <36 weeks gestation. Overall, patients received 83.7% of their expected injections and 86.7% completed one year of follow-up. Of the 61 LRTI hospitalizations, 12 episodes were due to RSV infection. The RSV-associated hospitalization rate was 2.9 per 100 patient-years. Bronchopulmonary dysplasia was identified as an independent risk factor for LRTI hospitalization. A total of 1165 adverse events were recorded during one year of follow-up. One hundred and two patients (22.3%) had a total of 135 serious adverse events, but no events were considered to be related to palivizumab. Conclusions: The rate of RSV hospitalization in high-risk infants in Latin America was low and aligned with those observed in randomized control trials and observational studies. Palivizumab prophylaxis appeared effective and had a good safety profile in this population.

Resumo Objetivo: Descrever o uso e a eficácia do palivizumabe no mundo real em neonatos e jovens crianças de alto risco latino-americanas. Método: Estudo observacional prospectivo multicêntrico com neonatos em risco devido a infecção grave por VSR que receberam palivizumabe de acordo com a prática clínica de rotina. Os indivíduos foram acompanhados por um ano, com visitas mensais após a primeira dose de palivizumabe. Um neonato foi considerado adepto se recebeu todas as injeções esperadas ou ≤ 5 injeções nos intervalos entre doses adequados. As taxas de incidência anuais e os fatores de risco de internação por infecção do trato respiratório inferior (ITRI) foram determinados por meio dos modelos de regressão de Poisson (α = 0,05). Resultados: O estudo inscreveu 458 crianças de sete países da América Latina, de fevereiro de 2011 a setembro de 2012. A maioria (98%) nasceu com < 36 semanas. Em geral, os pacientes receberam 83,7% de suas injeções esperadas e 86,7% completaram um ano de acompanhamento. Das 61 internações por ITRI, 12 episódios foram devidos a infecção por VSR. A taxa de internação associada ao VSR foi de 2,9 em cada 100 pacientes-ano. A displasia broncopulmonar foi identificada como um fator de risco independente da internação por ITRI. Foram registrados 1.165 eventos adversos durante um ano de acompanhamento; 122 (22,3%) apresentaram 135 eventos adversos graves, porém nenhum deles foi considerado relacionado ao palivizumabe. Conclusões: A taxa de internação por VSR em neonatos de alto risco na América Latina foi baixa e em linha com as observadas em ensaios clínicos controlados randomizados e estudos observacionais. A profilaxia com palivizumabe pareceu eficaz e com bom perfil de segurança nessa população.

Palivizumabe é custo-efetivo na prevenção de infecções causadas pelo vírus sincicial respiratório?: uma revisão sistemática / Palivizumabe is cost-effective in the prevention of infections caused by the respiratory syncitial virus?: a systematic review

Objetivo: Avaliar o custo-efetividade do Palivizumabe nas diversas indicações. Método: revisão sistemática de literatura com materiais capturados, entre os anos de 2006 e 2016.Os custos foram medidos em unidades monetárias e os desfechos em unidades clínicas, tal como anos de vida ajustados pela qualidade (QALY). Os resultados foram convertidos em real (R$) em 2016, para comparação. Resultado: Um total de 22 artigos atenderam aos critérios e foram analisados. Resultados para a profilaxia variaram entre R$39.886,00/ QALY a R$7.366.054,00/QALY dependendo da população, desfecho e parâmetros dos estudos. Taxas de mortalidade e sequelas variaram entre os estudos e influenciaram os resultados. Conclusão: A profilaxia do VSR com Palivizumabe é custo-efetiva em prematuros extremos abaixo de 6 meses de vida, em crianças portadoras de displasia broncopulmonar abaixo de dois anos de idade e em crianças portadoras de cardiopatia congênita com repercussão hemodinâmica abaixo de dois anos de idade (grupo mais custo-efetivo), porém não foi demonstrado que seja custo efetivo para uso em todas as recomendações de sua bula. Crianças menores que 35 semanas de IG, com dois ou mais fatores de risco podem ser recomendado o uso do medicamento (diferente da recomendação do MS)

Objective: To evaluate the cost-effectiveness of Palivizumab in the various indications. Method: systematic review of the literature with captured materials between 2006 and 2016. In this type of analysis, costs are measured in monetary units and excluded in clinical units, such as quality-adjusted life years (QALY). The results were converted into Real (R$) in 2016, for comparison. Result: A total of 22 products met in criteria and analyzes. Results for a profile classification at R$ 39,886.00 / QALY at R$ 7,366,054.00 / QALY depending on the population, outcome and parameter of the studies. Mortality and sequelae rates varied between the studies and influenced the results. Conclusion: Prophylaxis of RSV with Palivizumab is cost-effective in extreme preterm infants less than 6 months of age in children with bronchopulmonary dysplasia below two years of age and in children with congenital heart disease with a hemodynamic repercussion below two years of age (most cost-effective group) but has not been shown to be successful for use in all of the recommendations of its package insert. Children younger than 35 weeks of GI, with two or more risk factors may be recommended for use of medications (other than MH recommendation)